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从2003年1月31日在广州一家医院内首次爆发 SARS到我国科学家在美国《科学》周刊上发表关于 SARS的研究文章，时间正好过去了1年。也许是一个巧合，这篇研究论文的主题也正是围绕着时间展开的：“SARS冠状病毒在中国SARS流行过程中的分子进化”。作者通过流行病学的研究界定了SRAS流行的早、中、晚3个时期，然后分析了从这3个时期的病人中分离出来的61个SARS冠状病毒株的基因组序列，由此确定了对应于每一个时期的病毒基因型，并发现了一系列病毒基因组演化的重要特征。这篇文章的发表，不仅标志着我国科学家在SARS研究方面取得了重要进展，而且充分体现了在后基因组时代开展病毒研究的新思路。
“后基因组时代”并不意味着人们已经知道了所有生物种类的基因组序列，而是说，应该在测定基因组序列“后”开展研究。对SARS冠状病毒的研究最能代表这一点。2003年3月20日，世界卫生组织公布， SARS有可能是由一种冠状病毒引起。4月底，美国、加拿大和中国的研究人员就分别发表了SARS冠状病毒基因组的全序列。这样的研究速度在病毒和流行病研究中还是第一次，它得益于人类基因组计划带来的高通量测序能力。更重要的是，随后对 SARS和相关冠状病毒的大多数研究都基于对病毒基因组序列的分析之上。以《科学通报》为例，2003年一共刊登了10篇研究SARS的论文，其中就有5篇是针对病毒基因组序列的分析文章。
病毒，尤其RNA病毒的一个重要特征是，它的基因组序列通常很容易突变。这种突变常常决定了病毒感染的宿主和感染力的强弱。据澳大利亚科学家的研究，超过第一次世界大战死亡人数的一次大瘟疫——“西班牙流感”的强感染性仅仅是因为流感病毒内血凝素基因的一段序列的改变。因此，当今的研究者注意从病毒基因组序列分析人手，寻找病毒传染的机制。就在SARS研究初期，新加坡科学家已发表了一篇论文，试图通过对14个SARS冠状病毒株的基因组序列分析，发现传染的源头。但是，因为统计的样本太少，而且流行病学方面的分析也很薄弱，该文并没有给出明确的结论。相比之下，在《科学》登载的论文有了明显的进展。研究者发现 SARS流行最早期的冠状病毒的基因型与果子狸类 SARS冠状病毒的很相似。也就是说，在人类流行的SARS非常有可能是起源于野生动物的冠状病毒。
基因组序列的测定自然产生大量的数据，因此生物信息学分析成为此类研究必备的手段。《科学》登载的论文有11位共同第一作者，其中就有4位是负责数据分析。正是基于大量数据的分析，研究者发现，在SARS流行的早期，存在着两种主要的病毒基因型；在中期则演化出许多类型；出人意料的是，到了晚期又只有少数几种病毒基因型占主导地位。此外，他们还从63个病毒基因组序列中鉴定出299个单核苷酸变异(SNV)。显然，这些结果没有生物信息学的帮助是难以获得的。
除了生物信息学的参与，《科学》这篇论文还应用了许多计算生物学方面的手段。值得指出的是，在分子进化领域专家的参与下，该论文在病毒基因组序列的分析方面很有特色。作者一方面采用了 Pamilo-Bianchi-Li模型等当前分子进化领域的主要研究工具，同时还在研究过程中提出了区分基因型的新计算方法。由此作者得到了许多很有意义的结果，总结出关于SARS冠状病毒在流行过程中的演变规律：在SARS流行初期，病毒基因组受到强烈的适应性选择压力；这种选择压力一直持续到流行病后期，这时演化出了一个占主导的稳定的基因型。
利用生物信息学和计算生物学的方法寻找SARS冠状病毒起源的工作已经发表了很多。我国科学家曾经推测过这个病毒可能起源于牛冠状病毒，或起源于猪冠状病毒。利用流行病数据和数学工具提出SARS的流行动力学模型也做过一些工作。但是，像《科学》的论文作者把流行病研究、基因组测序和分子进化整合在一起的工作却并不多见。显然具有后基因组时代特征的多学科研究是《科学》的论文作者在SARS冠状病毒研究取得进展的关键。他们的成功告诉我们，未来的病毒研究不仅需要经典的病毒学研究能力，而且也应该具备高通量测序能力——基因组学，大规模数据分析能力——生物信息学，以及构建复杂模型能力——计算生物学。
注：
（1）来源：《科学通报》，2004年第3期；
（2）作者单位：中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所。
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作者：吴家睿
